
Os tupi-guarani começavam a desenvolver a agricultura, principalmente de mandioca, que era um dos alimentos básicos de sua dieta. A agricultura era praticada pelo sistema de queimada, que limpava e adubava com as cinzas o terreno para o plantio. A caça, a pesca e a coleta de frutas e raízes completavam sua dieta.
Em suas migrações através da América do Sul, os tupi-guarani eram orientados por líderes religiosos, os pajés, que lhes prometiam um paraíso ao final da jornada: a chamada "terra sem males" (em guarani, Yvy Marae).
No século XVI, com a chegada dos colonizadores europeus, alguns povos tupi-guarani, como os temiminós e os tabajaras, se aliaram aos portugueses, enquanto outros, como os potiguares e tamoios, se aliaram aos franceses. Porém o resultado era sempre o mesmo: destruição das aldeias indígenas, escravização, doenças trazidas pelos europeus, fuga das populações indígenas para o interior do continente e para os aldeamentos criados pelos padres jesuítas , as chamadas "reduções" ou "missões". Uma importante rebelião tupi-guarani contra os portugueses foi a chamada Confederação dos Tamoios, que reuniu várias tribos abrangendo uma região que ia desde Cabo Frio até Cananeia, em meados do século XVI. O fim desta rebelião foi conseguido diplomaticamente, com a importante atuação dos jesuítas Manuel da Nóbrega e José de Anchieta. Do lado dos tamoios, estavam famosos líderes como Cunhambebe e Aimberê.
As missões jesuíticas no interior do continente prosperaram, colhendo erva-mate e criando gado, os quais abasteciam as colônias espanholas na bacia platina. Nas missões, os índios eram catequizados pelos jesuítas em tupi-guarani e produziam refinadas obras de arte sacra (música, escultura, arquitetura e teatro). Os jesuítas combateram o costume indígena da poligamia e forçaram os índios à prática da monogamia. No entanto, a grande concentração de índios nas missões despertou a cobiça dos bandeirantes paulistas, os quais faziam incursões frequentes em busca de mão-de-obra escrava. Como resultado, as missões se deslocaram cada vez mais para o interior do continente, procurando fugir da ação dos bandeirantes.
Em 1750, com a assinatura do Tratado de Madri, a Espanha cedeu a região a leste do Rio Uruguai para Portugal e ordenou que as sete missões estabelecidas nessa região deveriam se transferir para a margem oeste. Os missioneiros não concordaram em abandonar suas terras, desencadeando as Guerras Guaraníticas, nas quais os missioneiros foram derrotados por exércitos portugueses e espanhóis. Na guerra, morreu o famoso líder guarani Sepé Tiaraju.
Em 1995, o guarani adquiriu a condição de "língua histórica" do Mercosul, devido à sua importância na formação dos países constituintes do bloco econômico. Atualmente, a língua encontra-se a caminho de adquirir o título de língua oficial do Mercosul, junt

ando-se ao português e ao castelhano.
Em 2008, índios guarani procedentes de Paraty, no estado brasileiro do Rio de Janeiro, ocuparam uma área com restos arqueológicos indígenas na Praia de Camboinhas, em Niterói, no estado brasileiro do Rio de Janeiro. Após um incêndio criminoso, a aldeia foi reconstruída sob o nome de Tekoá MBoy-ty (traduzido do guarani, "Aldeia de Sementes").